个体化诊疗

新研究发现caspase-2抑制剂有望治疗脂肪肝

发布时间:2018/9/25 9:06:20  来源:本站 浏览量:19
      非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)是非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)中的最为侵袭性的形式,包括一系列慢性肝病,并已成为肝脏移植的主要原因。NAFLD和NASH的原因仍然是一个谜,但是人们认为,让良性NAFLD加快进展为侵袭性NASH的一个因素是肝内蛋白错误折叠引起的内质网应激升高。这导致肝组织中胆固醇和甘油三酯的过度堆积。
      在一项新的研究中,来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员通过使用小鼠和人类临床样本,发现作为一种蛋白裂解酶,caspase-2是NASH的一个关键驱动因素。通过鉴定caspase-2的关键作用,他们认为这种酶的抑制剂可能提供一种有效的方法来阻止导致NASH的致病进展,甚至可能逆转这种疾病的早期症状。相关研究结果发表在2018年9月20日的Cell期刊上,论文标题为“ER Stress Drives Lipogenesis and Steatohepatitis via Caspase-2 Activation of S1P”。
      首先,这些研究人员通过将肝脏特异性的内质网应激和高脂肪饮食结合在一起让小鼠患上类似于NASH的疾病,从而让它们再现了人类NASH的主要特征,包括肝细胞中的脂肪堆积、肝脏损伤、炎症和瘢痕形成。利用这种小鼠模型,他们发现NASH的发生与caspase-2表达水平增加相关联。
      接下来,这些研究人员研究了从患上良性NAFLD或侵袭性NASH的患者中收集的人肝脏样本,再次证实了在人类患者中,caspase-2表达水平也增加了。通过敲除遭受肝脏内质网应激和摄入高脂肪饮食的小鼠中的caspase-2基因或者利用一种特异性的caspase-2抑制剂治疗这些小鼠,他们发现caspase-2导致NASH的所有方面,包括脂滴堆积、肝脏损伤、炎症和瘢痕形成。这是激动人心的,这是因为他们发现了一种潜在的药物治疗方法。
      通过这项研究,这些研究人员也发现caspase-2在激活SREBP1和SREBP2中起着至关重要的作用,其中SREBP1和SREBP2是脂肪生成(lipogenesis)---在肝脏中,碳水化合物等营养物被转化为脂肪酸、甘油三酯和胆固醇的过程---的主调节物。他们发现caspase-2通过切割另一种被称作site-1 protease(S1P)的蛋白酶来控制SREBP1和SREBP2的激活。
      在未患上NASH的患者中,SREBP1和SREBP2的活性位于控制之下,这对阻止肝脏中的脂质过度堆积是至关重要的。然而,在NASH患者中,这种控制出现了差错,结果肝脏持续产生过量的甘油三酯和胆固醇。这与增加的SREBP1和SREBP2活性以及增加的caspase-2表达相关联。研究人员想要着手开发更加有效的可作为药物的caspase-2抑制剂,它们能够被用来阻止NASH,并且最终给患者提供一种治疗选择。